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Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 11514 (2022) Citer cet article

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L'objectif principal de notre étude est d'évaluer l'activité anticancéreuse de la cimétidine et de la vitamine C en luttant contre le rôle de soutien tumoral des médiateurs des mastocytes (histamine, VEGF et TNF-α) au sein du microenvironnement tumoral et leur effet sur la protéine kinase. A(PKA)/substrat du récepteur de l'insuline-1(IRS-1)/phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/sérine/thréonine kinase-1 (AKT)/cible mammifère de la rapamycine (mTOR) dans le cancer du sein induit par Ehrlich chez la souris . Une étude in vitro a été réalisée pour évaluer l'activité antiproliférative et l'indice de combinaison (IC) des médicaments combinés. De plus, le modèle d'Ehrlich a été induit chez des souris par injection sous-cutanée de cellules de carcinome ascitique d'Ehrlich (EAC) dans le coussinet adipeux mammaire, puis elles ont été laissées pendant 9 jours pour développer une tumeur mammaire solide évidente. La thérapie combinée possédait le meilleur effet antiprolifératif et un IC < 1 dans la lignée cellulaire MCF7 indique un type synergique d’interaction médicamenteuse. Concernant l’étude in vivo, la combinaison a réduit l’élévation du volume tumoral et du taux d’antigène carcinoembryonnaire (CEA) des marqueurs tumoraux sériques. Le taux sérique de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et la coloration immunohistochimique du CD34 en tant que marqueurs de l'angiogenèse ont été atténués. De plus, il a inversé l’état de stress oxydatif et d’inflammation. Parallèlement, cela a provoqué une augmentation de l’apoptose, ce qui empêche la survie de la tumeur. En outre, il s’est attaqué aux niveaux élevés d’histamine et d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), empêchant l’activation du signal (PKA/IRS-1/PI3K/AKT/mTOR). Enfin, nous avons conclu que la combinaison synergique produisait un effet antinéoplasique prometteur en réduisant l'angiogenèse, le stress oxydatif, en augmentant l'apoptose, ainsi qu'en inhibant l'activation du signal PI3K/AKT/mTOR, et en suggérant son utilisation comme option de traitement pour le cancer du sein. cancer.

Le cancer du sein est l’un des types de néoplasie les plus courants, entraînant une mortalité et une morbidité chez les femmes dans le monde1. Malgré l’existence de traitements conventionnels efficaces contre le cancer, tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et/ou la chirurgie, les patients sont généralement confrontés à de nombreux effets secondaires liés à ces traitements. Il existe un besoin urgent de trouver de nouvelles options de traitement pour le cancer du sein afin d’améliorer la qualité de vie de ces patientes.

Le cancer du sein induit par Ehrlich est un adénocarcinome mammaire indifférencié agressif qui se développe chez la souris. Il s’agit d’un modèle simple qui possède une courte durée d’induction et qui ressemble à la pathogenèse du cancer du sein chez l’homme. Il est donc généralement utilisé pour étudier de nouveaux médicaments prometteurs contre le cancer2.

Le microenvironnement tumoral (TME) a ​​été largement étudié pour le rôle de ses cellules résidentes, telles que les fibroblastes, les cellules endothéliales, les cellules souches cancéreuses et les cellules immunitaires, dans le maintien, la récidive, le caractère invasif et la résistance au traitement des cellules cancéreuses3. Paul Ehrlich a été le premier à signaler la présence de mastocytes, également appelés mastocytes associés aux tumeurs (TAMC), dans différents types de tumeurs solides humaines, notamment le cancer du sein4. Le rôle des TAMC dans le TME est encore controversé. D’une part, certains chercheurs ont rapporté que l’infiltration de mastocytes prédit un meilleur pronostic pour certains types de cancer5. D'autre part, les TAMC jouent un rôle important dans la progression tumorale via la production de facteurs pro-angiogéniques tels que l'histamine, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et le facteur de croissance des fibroblastes ( FGF)4. Le CD34 est considéré comme un marqueur spécifique de l’angiogenèse tumorale, car il peut identifier l’état de formation de nouveaux vaisseaux sanguins au cours de la croissance tumorale6.

L'histamine est principalement produite à partir des basophiles et du TAMC dans le TME. Le niveau élevé d'histamine et les niveaux d'expression des récepteurs de l'histamine (H1R-H4R) dans le TME jouent un rôle important dans la progression tumorale. De plus, l’histamine peut interagir avec les HR pour recruter de plus en plus de TAMC, conduisant à un cercle vicieux7.